В 1943 году полностью утратил работоспособность из-за поражения нервной системы. Последние 10 лет жизни О’Нил ничего не писал. У него и раньше были проблемы со здоровьем, в том числе приступы депрессии, алкоголизма и туберкулёз, но под конец у него ещё начали сильно трястись руки как при болезни Паркинсона, что сделало невозможным для него писать свои произведения. Он пробовал нанимать стенографистку, чтобы надиктовывать ей свои мысли, но затем понял, что не может сочинять таким способом.
Умер в номере 401 в отеле Бостона 27 ноября 1953 года в возрасте 65 лет. Похоронен в Бостоне на кладбище Форест-Хилса.
Родился в Нью-Йорке, в номере гостиницы на Бродвее, в семье Эллы (Квинлан) О’Нил и американского актёра, ирландского иммигранта Джеймса О’Нила.
Когда в 1902 году у его матери закончились запасы морфина (пристрастие к которому у неё сформировалось ещё до рождения Юджина), она попыталась свести счеты с жизнью. После этого Юджин, будучи подростком, какое-то время предавался пьянству, но в то же время начал ходить по театрам.
Летом 1903 году утратил веру, когда внезапно отказался ходить на мессы со своим отцом и настоял, чтобы его перевели из католической школы в светскую.
В 1909 году женился против воли отца и отправился золотоискателем в Гондурас, затем в Англию и Аргентину, где бродяжничал, нищенствовал и злоупотреблял алкоголем, страдая от депрессии. Чуть позже поступил на работу в судоходную компанию.
В 1911 году возвратился в Нью-Йорк. Лечился от туберкулеза.
С 1914 году стал посещать семинар Дж. П. Беккера по драматургии в Гарвардском университете. Через год он перестал посещать занятия, так и не окончив курс обучения.
С 1920 по 1923 год драматург потерял отца, мать и брата, в 1928 году развёлся со второй женой. В 1929 году женился в третий раз на актрисе Карлотте Монтрей, с которой переехал жить в центральную Францию. В начале 1930-х они вернулись в Америку, поселившись в штате Джорджия, а в 1937 году в Калифорнии, где они прожили до 1944 года.
В 1916 году состоялась первая постановка пьесы О’Нила («К востоку, на Кардифф»). С 1920 года его пьесы начинают ставить на Бродвее. Его первая опубликованная пьеса «За горизонтом» (Beyond the Horizon, 1918) была принята публикой и удостоена Пулицеровской премии по драматургии.
В 1936 году был удостоен Нобелевской премии по литературе «за силу воздействия, правдивость и глубину драматических произведений, по-новому трактующих жанр трагедии».
В 2011 году пьеса «Экзорцизм» (1920), написанная по мотивам попытки суицида и считавшаяся утерянной, была найдена в частных архивах, выкуплена и хранится теперь в библиотеке Йельского университета.
Юджин О’Нил — отец Уны О’Нил, в 1943 году ставшей женой режиссёра и актёра Чарльза Чаплина, и дед актрисы Джеральдины Чаплин. При этом Юджин был всего лишь на полгода старше своего зятя Чарльза.
Известен своим предсмертным высказыванием «Я так и знал! Я так и знал! Родился в отеле и, чёрт побери, умираю в отеле».
