Первое произведение в жанре научной фантастики — рассказ «Ищешь что-то?», который был опубликован в журнале Startling Stories (1952).
На протяжении 1950-х годов издал в журналах полтора десятка рассказов и роман «Дракон в море» (англ. The Dragon in the Sea, 1955). Этот роман позже издавался также под названием «Под давлением» (англ. Under Pressure). Однако широкую известность писатель приобрёл после публикации в 1963 году в журнале «Analog» романа «Мир Дюны» («Dune World»), который стал первой частью романа «Дюна». Позже в этом же журнале началась публикация продолжения, которое называлось «Пророк Дюны» («The Prophet of Dune»). В 1965 году эти две части были объединены в один полноценный роман, который был выпущен отдельным изданием. Произведение получило мировое признание и было удостоено таких престижных премий в области фантастической литературы, как премии «Небьюла» и «Хьюго». Роман быстро стал одним из самых популярных фантастических романов XX века. В следующие годы из-под пера Герберта выходят продолжения истории о песчаной планете — романы «Мессия Дюны» (англ. Dune Messiah, 1969), «Дети Дюны» (англ. Children of Dune, 1976), «Бог-император Дюны» (англ. God Emperor of Dune, 1981), «Еретики Дюны» (англ. Heretics of Dune, 1984) и «Капитул Дюны» (англ. Chapterhouse: Dune, 1985). Сага о Дюне, действие которой происходит в отдалённом будущем и продолжается в течение пяти тысячелетий, поднимает такие вопросы, как выживание человечества в процессе эволюции, проблемы экологии, взаимодействия религии, политики и власти. Многие ведущие критики мира считают этот цикл классикой научной фантастики, наиболее «ярким» и «полным» представителем данного жанра. Сын Фрэнка Герберта, Брайан Герберт, продолжил серию романов отца о мире Дюны.