Скончался от сердечной недостаточности 2 июля 1999 года на 79-м году жизни в собственном доме в Бей Шоре, Лонг-Айленд.
Известность принёс изданный в 1969 году роман «Крёстный отец» о корнях и законах чести итальянской мафии, коррупции, насилии и благородном гангстере доне Корлеоне. В 1970-е годы роман стал бестселлером. В 1972 году по произведению Марио Пьюзо кинорежиссёром Фрэнсисом Ф. Копполой был поставлен одноимённый фильм, сценарий для которого написал сам Пьюзо.
Последний роман — «Семья» (опубл. 2001) — был закончен Кэрол Джино, вдовой писателя.
Признался, что «Крёстный отец» был написан под сценарий только лишь для денег, чтобы прокормить свою семью, и продал сценарий компании Парамаунт за 10 тысяч долларов.
Сам Пьюзо признавался, что его книги основывались не на личном опыте: «ни одного настоящего гангстера я лично не встречал».
«Мне стыдно признаться, но «Крестного отца» я написал, основываясь исключительно на документах и научных монографиях».
Марио Пьюзо
После выхода «Крестного отца» Пьюзо был представлен некоторым гангстерам, которые, по его словам, отказывались верить, что «он никогда не был связан с рэкетом».
В 1950-х и 1960-х годах он работал в «Журнале Менеджмент», принадлежащем Мартину Гудману, чья компания также владела Timely Comics, которая позже стала известна как Marvel Comics. Он решил попробовать свои силы в написании комиксов, но сказал Стэну Ли, что не может уложиться в месячные сроки. У Стэна Ли была противоположная проблема: он мог работать под давлением, чтобы выпускать ежемесячный комикс, но у него не было дисциплины, чтобы написать роман. В то время как Пьюзо стал более известен для написания романов, он в конечном итоге преуспел в жанре комиксов, написав первые два фильма Супермена.
