15 января 2008 года в Москве Аксёнов потерял сознание за рулём автомобиля и был госпитализирован в больницу № 23, диагностировали инсульт. В течение суток после госпитализации он был переведён в НИИ имени Склифосовского, где ему сделали операцию по удалению тромба сонной артерии. После некоторого улучшения состояния, 5 марта 2008 года Аксёнова перевели в НИИ имени Бурденко для проведения реабилитации. Из-за обширного поражения мозга и сопутствующих заболеваний он более года оставался в тяжёлом состоянии с незначительной положительной динамикой. 25 февраля 2009 года Аксёнов был вновь переведён в НИИ имени Склифосовского из-за неожиданных осложнений в брюшной полости, потребовавших проведения операции. Его состояние после операции оценивалось как «весьма тяжёлое». Умер Аксёнов 6 июля 2009 года в НИИ имени Склифосовского.
В марте 1963 года на встрече с интеллигенцией в Кремле Никита Хрущёв подверг Аксёнова (вместе с Андреем Вознесенским) разгромной критике.
5 марта 1966 года участвовал в попытке демонстрации на Красной площади в Москве против предполагаемой реабилитации Сталина и был задержан дружинниками. В 1967—1968 годы подписал ряд писем в защиту диссидентов, за что получил выговор с занесением в личное дело от Московского отделения Союза писателей СССР.
В 1970-е годы, после окончания «оттепели», произведения Аксёнова перестают публиковаться на родине. Романы «Ожог» (1975) и «Остров Крым» (1977—1979, частично написанный во время пребывания в Коктебеле) с самого начала создавались автором без расчёта на публикацию. В это время критика в адрес Аксёнова и его произведений становилась всё более резкой: применялись такие эпитеты, как «несоветский» и «ненародный». В 1977—1978 годах произведения Аксёнова стали появляться за рубежом, прежде всего в США.
В 1978 году В. Аксёнов совместно с Андреем Битовым, Виктором Ерофеевым, Фазилем Искандером, Евгением Поповым и Беллой Ахмадулиной стал организатором и соавтором бесцензурного альманаха «Метрополь», так и не изданного в советской подцензурной печати. Альманах был издан в США. Все участники альманаха подверглись «проработкам». В знак протеста против последовавшего за этим исключения Попова и Ерофеева из Союза писателей СССР в декабре 1979 года Аксёнов, а также Инна Лиснянская и Семён Липкин, заявили о своём выходе из СП. История альманаха изложена в романе с ключом «Скажи „изюм“».
22 июля 1980 года выехал по приглашению в США, после чего был лишён советского гражданства. До 2004 года жил в США.
С 1981 года Василий Аксёнов — профессор русской литературы в различных университетах США: Университете Дж. Вашингтона (GWU) (1982—1983), Гаучер-колледже (Goucher College)(1983—1988), Университете Джорджа Мейсона (GMU) (1988—2009), а также был сотрудником (fellow) Центра Вилсона-Института имени Джорджа Кеннана в Вашингтоне.
В 1980—1991 годах в качестве журналиста активно сотрудничал с «Голосом Америки» и с «Радио Свобода». Сотрудничал с журналом «Континент» и альманахом «Глагол». Аксёновские радиоочерки были опубликованы в авторском сборнике «Десятилетие клеветы» (2004).
В США вышли написанные Аксёновым в России, но впервые опубликованные лишь после приезда писателя в Америку романы «Золотая наша Железка» (1973, 1980), «Ожог» (1976, 1980), «Остров Крым» (1979, 1981), сборник рассказов «Право на остров» (1981).
В США В. Аксёновым были написаны и изданы новые романы: «Бумажный пейзаж» (1982), «Скажи „изюм“» (1985), «В поисках грустного бэби» (1986), «Желток яйца» (1989, на английском), трилогия «Московская сага» (1989—1993), сборник рассказов «Негатив положительного героя» (1995), «Новый сладостный стиль» (1996) (посвящённый жизни советской эмиграции в США), «Кесарево свечение» (2000).
Впервые после девяти лет эмиграции Аксёнов посетил СССР в 1989 году. В 1990 году В. Аксёнову вернули советское гражданство.